同樣是回輸幹細胞,爲何臨床療效卻不一(yī)樣?

發布日期:2023-07-05 10:20:39


總有人問,幹細胞這麽神奇,但在一(yī)些臨床研究或臨床試驗的結果顯示,療效各有差異,尤其是一(yī)些疑難雜(zá)症。究竟是什麽讓具有治療疾病功能的間充質幹細胞幹預疾病效果出現差異化 ?


影響幹細胞效果的關鍵因素

影響間充質幹細胞(MSC)的療效,有很多因素,關鍵影響因素基本上是這4項:細胞質量、移植方式、最佳劑量、移植時機 。 

一(yī).細胞質量



不同廠家生(shēng)産出來的同一(yī)種藥物(wù),質量之間存在一(yī)些差異,尤其是進口藥和國産藥相比較,同樣的情況也存在不同的幹細胞公司。

大(dà)概定義一(yī)下(xià) “細胞質量”指單位細胞或單個細胞所對應的生(shēng)物(wù)學效力;效力越高,細胞質量越好。

有一(yī)些參數可以反映間充質幹細胞的質量,比如細胞活率、供體(tǐ)特性、克隆形成能力、細胞大(dà)小(xiǎo)、免疫抑制能力、和細胞因子分(fēn)泌量。




①細胞活率

MSC進入人體(tǐ)之前,MSC針劑裏還有多少MSC是活的?

不同的臨床研究所用的細胞活率有所不同,細胞活率有>80%,有>85%,有88.2± 6.1%,有90%-97%,有>92%,有>95%,還有存在>70%的情況。

活率90%以上的細胞制劑和活率隻有70%的細胞制劑,相同的疾病情況下(xià),治療效果難免會有較大(dà)的差異。MSC需要活着,而且還要扛過肺部的清除,才能很好地發揮治療作用。


②供體(tǐ)特性


供體(tǐ)特性包括 “供體(tǐ)年齡”和“供體(tǐ)的身體(tǐ)狀況”。


a. 供體(tǐ)年齡

供體(tǐ)年齡是一(yī)個很重要因素,因爲來自年輕供體(tǐ)的MSCs似乎具有更大(dà)的活力、增殖潛力和抗氧化能力,而年齡較大(dà)的成年來源的MSC具有較低的增殖能力。

年齡越大(dà),在骨髓中(zhōng)的幹細胞就越少:剛出生(shēng)時,骨髓1萬個單個核細胞中(zhōng)就有1個是MSC;30歲時,MSC的數量減少到骨髓25萬個單個核細胞中(zhōng)才有1個MSC;到80歲時,MSC的數量就更少了,骨髓200萬個單個核細胞才有1個MSC。


b.供體(tǐ)的身體(tǐ)狀況


有不少研究證明疾病也會影響自體(tǐ)間充質幹細胞的功能,尤其是一(yī)些自身免疫性疾病患者,其自身骨髓的MSC出現功能異常,包括增殖速度減慢(màn)、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下(xià)降、分(fēn)泌生(shēng)長因子的數量減少等等病理變化,使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治療。


二.移植方式




①靜脈移植(全身性輸入)


靜脈移植是最常用和最簡單的途徑,并且允許輸入大(dà)量的MSC。

注意患者使用MSC時,最好是提高肺部的血氧分(fēn)壓,至少是正常氧氣含量的環境裏。


②局部注射


局部介入注射,包括聯合生(shēng)物(wù)材料的應用(例如用于矯形障礙的骨支架)、用于神經系統疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系統疾病的氣管内注射,都有利于MSC避開(kāi)肺部的清除。




②結合生(shēng)物(wù)支架


幹細胞結合生(shēng)物(wù)支架治療難治性疾病,尤其是神經損傷性疾病,是一(yī)個新的治療手段。

南(nán)京鼓樓醫院開(kāi)展臨床研究,MSC結合膠原支架進行子宮内移植,治療子宮腔黏連,30個月後,26名患者中(zhōng)的10名成功受孕,8名孕婦順利産下(xià)寶寶,1名孕婦懷孕3個月,1名孕婦出現自然流産。


三.最佳劑量


幹細胞的輸注數量以及人體(tǐ)最大(dà)耐受劑量移植是臨床幹細胞治療考慮的問題。對于不同疾病和嚴重程度的細胞注射途徑是有區别的,這也導緻臨床治療中(zhōng)的給藥量(這裏特指間充質幹細胞數量)必定是存在差異的。



局部介入的移植方式,最低的劑量出現在MSC治療股骨頭壞死的臨床案例中(zhōng),韓國和法國各一(yī)項臨床研究用量爲4500多個MSC。介入治療最高的劑量出現在中(zhōng)國的一(yī)項臨床研究,爲MSC治療糖尿病肢體(tǐ)大(dà)疱病,細胞用量爲8.6億;第二高劑量爲2億個MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超過1億的臨床研究還有:1.2億MSC治療克隆氏病腸瘘、1億MSC關節腔注射治療膝骨關節炎的、1億MSC治療缺血性心肌病。


靜脈移植的細胞劑量相對比較穩定,常常采用每公斤體(tǐ)重數百萬級的MSC,即(1-10)x106/kg。靜脈移植最高的劑量爲與造血幹細胞造血幹細胞共移植的10x106/kg,按照60公斤的體(tǐ)重,那也是需要6億個MSC了;還有治療GVHD的8x106/kg[15,16]。靜脈移植最低的劑量出現在MSC和造血幹細胞共移植的臨床實驗中(zhōng),爲0.3x105/kg。


四.移植時機


MSC輸入的時間也很重要:MSC應該是預防疾病還是在疾病時臨床治療?


MSC促進糖尿病足的愈合,而且潰瘍面的愈合并不伴随着疤痕組織的增生(shēng),這提示MSC能抑制疤痕組織增生(shēng),不僅适用于皮膚創傷的治療(包括整形外(wài)科),還适用于開(kāi)創性手術預防術後疤痕增生(shēng),比如最常見的腹腔術後腸粘連。需要注意的是,MSC的應用時機,因爲MSC并不能消除疤痕組織,隻是預防疤痕組織的出現。


細胞類藥物(wù)和傳統化學藥物(wù)非常不同的一(yī)點,那就是細胞是活的,而化學藥物(wù)是死的。MSC作爲活的細胞,進入到機體(tǐ),必定會與機體(tǐ)内的微環境相互作用。


間充質幹細胞移植并非一(yī)勞永逸


由于MSC具有一(yī)定的免疫原性,所以不管是靜脈回輸還是局部注射的MSC,都避免不了遲早被機體(tǐ)免疫細胞清除的命運,所以需要多次定期回輸才能獲得較好的效果。



2020年美國Wisconsin–Madison大(dà)學醫學院的一(yī)個團隊開(kāi)展腸炎小(xiǎo)鼠模型的治療研究發現,不僅熱滅活的MSC失去(qù)了所有的治療作用,而且剛解凍的MSC治療效果也有較大(dà)程度的下(xià)降。




MSC具有在體(tǐ)内啓動細胞免疫和體(tǐ)液免疫反應的能力,但由于固有的抗炎和免疫調節特性,與其他同種異體(tǐ)細胞相比,免疫原性的影響可能會大(dà)大(dà)減弱,從而整體(tǐ)上顯示出了良好的治療效果。這一(yī)點,在大(dà)量的臨床應用研究的文獻中(zhōng)得到了很好的證明,展示出MSC良好的治療效果。


MSC在不斷發揮治療作用的同時,自己也被機體(tǐ)免疫細胞所識别和清除。

所以,回輸一(yī)次MSC并非一(yī)勞永逸,預防或者改善疾病都需根據不同的适應症,适量、多次回輸,或能達到理想的身體(tǐ)狀态!

參考資(zī)料


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2. Shang Z , Li D , Chen J ,et al.What Is the Optimal Timing of Transplantation of Neural Stem Cells in Spinal Cord Injury? A Systematic Review and Network Meta-Analysis Based on Animal Studies[J].Frontiers in immunology, 2022, 13:855309.DOI:10.3389/fimmu.2022.855309.
3.Lange A & .Journal of Oncology Pharmacy Practice[J].  2009.


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